附錄 F ⅩⅨ 藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則
本附錄為藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中化學(xué)合成或半合成的有機(jī)原料藥及其制劑雜質(zhì)分
析的指導(dǎo)原則，供藥品研究、生產(chǎn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草和修訂參考。
任何影響藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)。 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)系指在按照經(jīng)
國家有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準(zhǔn)的規(guī)定工藝和規(guī)定原輔料生產(chǎn)的藥品
中，由其生產(chǎn)工藝或原輔料帶入的雜質(zhì)，或在貯存過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。藥品質(zhì)量
標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)不包括變更生產(chǎn)工藝或變更原輔料而產(chǎn)生的新的雜質(zhì)， 也不包括摻
入或污染的外來物質(zhì)。藥品生產(chǎn)企業(yè)變更生產(chǎn)工藝或原輔料，并因由此帶進(jìn)新的
雜質(zhì)對(duì)原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂，均應(yīng)依法向有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門申報(bào)批準(zhǔn)。藥品中
不得摻入或污染藥品或其組分以外的外來物質(zhì)。對(duì)于假劣藥品，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)各
具體情況，可采用非法定分析方法予以檢測(cè)。
1．雜質(zhì)的分類及其在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目名稱
按化學(xué)類別和特性，雜質(zhì)可分為：有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)。
按其來源，雜質(zhì)可分為：有關(guān)物質(zhì)（包括化學(xué)反應(yīng)的前體、中間體、副產(chǎn)物和降
解產(chǎn)物等） 、其他雜質(zhì)和外來物質(zhì)等。按結(jié)構(gòu)關(guān)系，雜質(zhì)又可分為：其他甾體、
其他生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。按其毒性，雜質(zhì)又可分為毒
性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。普通雜質(zhì)即為在存在量下無顯著不良生物作用的雜質(zhì)，而
毒性雜質(zhì)為具強(qiáng)烈不良生物作用的雜質(zhì)。由于雜質(zhì)的分類方法甚多，所以，藥品
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢查項(xiàng)下雜質(zhì)的項(xiàng)目名稱，應(yīng)根據(jù)國家藥典會(huì)編寫的《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)
工作手冊(cè)》的要求進(jìn)行規(guī)范。如有機(jī)雜質(zhì)的項(xiàng)目名稱可參考下列原則選用。
（1） 檢查對(duì)象明確為某一物質(zhì)時(shí)，就以該雜質(zhì)的化學(xué)名作為項(xiàng)目名稱，如
磷酸可待因中的“嗎啡” ，氯貝丁酯中的“對(duì)氯酚” ，鹽酸苯海索中的“哌啶苯丙
酮” ，鹽酸林可霉素中的“林可霉素 B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。如
果該雜質(zhì)的化學(xué)名太長，又無通用的簡稱，可參考螺內(nèi)酯項(xiàng)下的“巰基化合物” 、
腎上腺素中的“酮體” 、鹽酸地芬尼多中的“烯化合物”等，選用相宜的項(xiàng)目名
稱。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明中應(yīng)寫明已明確雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式。
（2） 檢查對(duì)象不能明確為某一單一物質(zhì)而又僅知為某一類物質(zhì)時(shí)，則其項(xiàng)
目名稱可采用 “其他甾體” 、 “其他生物堿” 、 “其他氨基酸” 、 “還原糖” 、 “脂肪酸” 、 2
“芳香第一胺” 、 “含氯化合物” 、 “殘留溶劑”或“有關(guān)物質(zhì)”等。
（3） 未知雜質(zhì)，僅根據(jù)檢測(cè)方法選用項(xiàng)目名稱，如“雜質(zhì)吸光度” “易氧
化物” 、 “易炭化物” 、 “不揮發(fā)物” 、 “揮發(fā)性雜質(zhì)”等。
2．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的確定
新原料藥和新制劑中的雜質(zhì)，應(yīng)按國家有關(guān)新藥申報(bào)要求進(jìn)行研究，也可參
考 ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)）的文本Q3A（新原料藥中的雜質(zhì)）
和 Q3B（新制劑中的雜質(zhì)）進(jìn)行研究，并對(duì)雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。
新藥研制部門對(duì)在合成、純化和貯存中實(shí)際存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)，應(yīng)采用有
效的分離分析方法進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于表觀含量在 0.1%及其以上的雜質(zhì)以及表觀含
量在 0.1%以下的具強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確證其結(jié)構(gòu)。
對(duì)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按上述要求進(jìn)行研究。新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中
的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的， 并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)
和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度，結(jié)構(gòu)已知和未知的這類雜質(zhì)屬于特定雜質(zhì)
(specified impurities)。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制
劑中一般不再控制。原料藥和制劑中的無機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料
情況確定檢查項(xiàng)目，但對(duì)于毒性無機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其檢查項(xiàng)。
在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中， 如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)模式與其原始開發(fā)藥品不同或與
已有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不同，需增加新的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的，應(yīng)按上述方法進(jìn)行研
究，申報(bào)新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并報(bào)有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門審
批。
共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，作為共存物質(zhì)，必
要時(shí)， 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例， 以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報(bào)注冊(cè)時(shí)的一致性。
但當(dāng)共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時(shí)，該物質(zhì)就不再認(rèn)為是共存物質(zhì)。單一對(duì)映體藥物，
其可能共存的其他對(duì)映體應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當(dāng)已有其單一對(duì)映體藥
物的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)旋光度檢查項(xiàng)目。
殘留溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝中所用有機(jī)溶劑及其殘留情況，確定檢查項(xiàng)目。
可參考本藥典關(guān)于殘留溶劑的要求， 或參考 ICH文本 Q3C （殘留溶劑指導(dǎo)原則） 。
對(duì)殘留的毒性溶劑，應(yīng)規(guī)定其檢查項(xiàng)目。
3．雜質(zhì)檢查分析方法和雜質(zhì)的限度 3
雜質(zhì)檢查分析方法應(yīng)專屬、靈敏。雜質(zhì)檢查應(yīng)盡量采用現(xiàn)代分離分析手段，
主成分與雜質(zhì)和降解產(chǎn)物均能分開，其檢測(cè)限應(yīng)滿足限度檢查的要求，對(duì)于需作
定量檢查的雜質(zhì)，方法的定量限應(yīng)滿足相應(yīng)的要求。
雜質(zhì)檢查分析方法的建立應(yīng)按本藥典的要求作方法驗(yàn)證。在研究時(shí)，應(yīng)采用
幾種不同的分離分析方法或不同測(cè)試條件以便比對(duì)結(jié)果， 選擇較佳的方法作為質(zhì)
量標(biāo)準(zhǔn)的檢查方法。雜質(zhì)檢查分析方法的建立，應(yīng)考慮普遍適用性，所用的儀器
和試材應(yīng)容易獲得。對(duì)于特殊試材，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中寫明。在雜質(zhì)分析的研究階
段，可用可能存在的雜質(zhì)、強(qiáng)制降解產(chǎn)物，分別或加入主成分中，配制供試溶液
進(jìn)行色譜分析，調(diào)整色譜條件，建立適用性要求，保證方法專屬、靈敏。
新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或在非新藥中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物，
應(yīng)進(jìn)行分離純化制備或合成制備，以供進(jìn)行安全性和質(zhì)量研究。對(duì)確實(shí)無法獲得
的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，研制部門應(yīng)在申報(bào)資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明中應(yīng)寫明理由。
在用現(xiàn)代色譜技術(shù)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分離分析的情況下， 對(duì)特定雜質(zhì)中的已知雜質(zhì)
和毒性雜質(zhì)，應(yīng)使用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行定位；如無法獲得該對(duì)照品時(shí)，可用相對(duì)保
留值進(jìn)行定位；特定雜質(zhì)中的未知雜質(zhì)可用相對(duì)保留值進(jìn)行定位。應(yīng)使用多波長
檢測(cè)器研究雜質(zhì)在不同波長下的檢測(cè)情況，并求得在確定的一個(gè)波長下，已知雜
質(zhì)，特別是毒性雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子。已知雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)對(duì)主成分的
相對(duì)響應(yīng)因子在 0.9～1.1 范圍內(nèi)時(shí)，可以用主成分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超出
0.9～1.1 范圍時(shí)，宜用對(duì)照品對(duì)照法計(jì)算含量。也可用經(jīng)驗(yàn)證的相對(duì)響應(yīng)因子進(jìn)
行校正后計(jì)算。特定雜質(zhì)中未知雜質(zhì)的定量可用主成分自身對(duì)照品法進(jìn)行計(jì)算。
非特定雜質(zhì)（unspecified impurities）的限度一般為不得超過 0.10%。雜質(zhì)定量計(jì)
算方法應(yīng)明確規(guī)定在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。一般，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)有單個(gè)雜質(zhì)限量和總雜
質(zhì)限量的規(guī)定。
在用薄層色譜分析雜質(zhì)時(shí)，可采用雜質(zhì)對(duì)照品或主成分的梯度濃度溶液比
對(duì)，對(duì)雜質(zhì)斑點(diǎn)進(jìn)行半定量評(píng)估，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)規(guī)定雜質(zhì)的個(gè)數(shù)及其限度。
由于色譜法雜質(zhì)限度檢查受色譜參數(shù)設(shè)置值的影響較大， 有關(guān)操作注意事項(xiàng)
應(yīng)在起草說明中寫明，必要時(shí)，可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以規(guī)定。
雜質(zhì)限度的制訂應(yīng)考慮如下因素： 雜質(zhì)及含一定限量雜質(zhì)的藥品的毒理學(xué)研
究結(jié)果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜質(zhì)藥理學(xué)可能的研究結(jié)果；原料藥 4
的來源；治療周期；在保證安全有效的前提下，藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)高質(zhì)量藥品
所需成本和消費(fèi)者對(duì)藥品價(jià)格的承受力。
藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)毒性雜質(zhì)和毒性殘留有機(jī)溶劑應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定限度。 殘留有機(jī)溶
劑的限度制訂可參考本藥典和 ICH的有關(guān)文本。